Preveč miši je žrtvovanih za resno pomanjkljive študije

Raziskovalci vse pogosteje ugotavljajo, da se miši uporabljajo v študijah, ki so premajhne in slabo zasnovane.

Rudmer Zwerver / Shutterstock

Pot do vstopa novega farmacevtskega zdravila na trg je dolga in brutalna.

Začne se z novo spojino, ki jo je treba najprej testirati v celicah in nato na živalih. tole 'predklinični' faza razvoja zdravil, ki lahko traja več let, omogoča raziskovalcem, da razumejo, kako lahko potencialne terapije delujejo na različne bolezni in ali so zdravila verjetno varna ali strupena pri ljudeh.



zemljevid zahodnega in vzhodnega rimskega cesarstva

Ampak za vsakih 5000 spojin ocenjeno na tej stopnji, je le približno pet dovolj obetavnih, da bi lahko poskusili pri ljudeh. In po kliničnih preskušanjih na ljudeh bo le ena dejansko dosegla lekarniške police.

To izjemno stopnjo neuspeha tukaj pogosto pripisujejo dejstvu, da so miši in celice slab nadomestek za ljudi.

Vendar se vse bolj zdi, da je to vrzel lahko posledica nekaj povsem drugega: kakovost študij na živalih in celicah.

'Obstaja ta ideja, dadrogezdi se, da deluje pri živalih, in potem ko titestirajo ista zdravila pri ljudeh, ne uspejo«, je rekel Emily Sena , raziskovalec na Univerzi v Edinburghu, ki secira svet študij na živalih. Namesto tega lahko nekatera zdravila ne uspejo, trdi Sena, ker so nekatere študije na živalih tako slabo zasnovane.

Povezano 7 največjih problemov, s katerimi se sooča znanost, po mnenju znanstvenikov

Sena se je s slabim problemom živalskih znanosti uglasila pred približno desetletjem, ko je s sodelavci začela preiskovati zakaj NXY-059, zelo oglaševano zdravilo za bolnike s možgansko kapjo, ni uspel v študijah na ljudeh po izjemno obetavnih rezultatih na živalih.

Hitro so spoznali raziskave na živalihdroga je bilapomanjkljivo, ker raziskovalci niso sprejeli osnovnih ukrepov za zmanjšanje tveganja pristranskosti.

Izkazalo se je, da je NXY-059 le ena študija primera v morju primerov. Številne osnovne študije, so odkrili Sena in drugi raziskovalci, so premajhne, ​​prežete s pomanjkljivostmi ali tako kontaminirane, da so neuporabne za testiranje, ali zdravila delujejo.

Ta epidemija slabe temeljne znanosti pomeni, da se preboji v prevajanju in potencialno reševalne terapije po nepotrebnem zamujajo na poti k pomoči ljudem, ki jih potrebujejo. Pomeni tudi, da se življenja živali zapravljajo za neumne študije, ki nam ne morejo povedati ničesar o svetu.

Študije na živalih so pogosto tako majhne, ​​da so nepomembne

Pri vsakem novem zdravilu je nešteto vprašanj o tem, kako ga bo človeško telo absorbiralo in se nanj odzvalo. Toda testiranje novih zdravil pri ljudeh je tvegano in drago. Zato se raziskovalci močno zanašajo na živali, kot so miši, ki so biološko zelo podobne ljudem (imamo 95 odstotkov istih genov in imamo veliko istih bolezni), da odgovorijo na nekatera najosnovnejša vprašanja o potencialnem novem zdravilu.

Z leti so aktivisti za pravice živali in etiki poudarjali, da so testi na živalih lahko po nepotrebnem kruti, boleči in potratni glede živalskih življenj.

To zavedanje je privedlo do mandatov, kot so v Združenem kraljestvu Načela 3Rs : Vsaka aplikacija za poskuse na živalih, ki dobi etično odobritev, bi morala pokazati, da je razmišljala o tem, kako zmanjšati število živali, uporabljenih v raziskavah, nadomestiti uporabo živali z drugimi modeli in preprečiti nepotrebno trpljenje z izboljšanjem načinov, kako znanstveniki skrbijo za živali. v ZDA,the Zakon o zaščiti živali leta 1966 privedla do podobnih zaščit.

Raziskovalci, kot je Sena, trdijo, da je prišlo do nenamerne posledice prizadevanj za zmanjšanje števila živali, uporabljenih v študijah: preveč študij na živalih je zdaj tako majhnih, da so nesmiselne.

Raziskovalci so analizirali več kot 2600 študij, ki so uporabljale živalske modele, in ugotovili, da je le 1 odstotek poročal o izračunu velikosti vzorca.

Sena vodi skupni pristop k metaanalizi in pregledu podatkov o živalih v eksperimentalnih študijah (oz. TOVARIŠKI ), mednarodna skupina, ki je namenjena sistematični analizi podatkov o živalih v različnih pogojih. (V bistvu gre za Cochrane Collaboration za raziskave bolezni na živalih.) V eni študiji sta Sena in njen najdeni sodelavci da je manj kot polovica poskusov na živalih, ki so jih preučili, vključevala dovolj veliko velikost vzorca (tj. dovolj živali), da bi bili statistično pomembni.

V drugem so analizirali več kot 2.600 študij v Združenem kraljestvu ki so uporabljali živalske modele in ugotovili, da se je le 1 odstotek trudil poročati o izračunu velikosti vzorca. V idealnem svetu bi morali raziskovalci objaviti, kako so določili minimalno število živali, ki je potrebno za zagotovitev, da lahko odgovorijo na vprašanje, na katerega so želeli odgovoriti. Toda v študijah na živalih se ta korak večinoma ne zgodi.

Sena meni, da je to zato, ker so raziskovalci napačno razlagali prizadevanje za zmanjšanje števila živali v študijah. 'Uporabite najmanjše število živali, da odgovorite na vaše raziskovalno vprašanje, ki se je spremenilo v uporabo najmanjšega števila živali,' je dejala. In to pomeni, da so študije na živalih prepogosto tako majhne, ​​da niso pomembne.

'Mislim, da ni etično izvajati poskusa s petimi živalmi v vsaki skupini, če je to [premalo moči],' pravi. To je niansirano sporočilo, ki ga ni bilo lahko prenesti, je dodala. 'Imam nekaj ljudi, ki si napačno razlagajo moje stališče. Mislijo, da je: 'Ne delaj študij na živalih.' Tega sploh ne trdim. Pravim, da jih naredite pravilno in verjetno morate narediti večje.'

Majhne študije tudi spodkopavajo veljavnost ugotovitev in cilj uporabe manj živali na dolgi rok.

'Manjše študije dajejo tudi večje velikosti učinka,' pravi Univerza v Edinburghu Malcolm Macleod , pionir na tem področju, ki je pomagal vzpostaviti CAMARADE. »Ustvarjajo rdeče slede, ki jih morajo drugi ljudje priti in jih pozneje popraviti. In vedno traja dlje, da nekaj popraviš ... tako da na koncu uporabiš več živali.'

V ena študija , so Macleod in njegovi sodelavci preučili uporabo p-vrednosti, tistih testov statistične pomembnosti, ki so danes običajno zaznani kot znak vrednosti študije, v študijah nevroloških motenj na živalih. Želeli so preveriti, ali je bilo preveč študij s 'pozitivnimi' ali statistično značilnimi rezultati. Od 4.445 študij, ki so si jih ogledali, se jih je 1.719 ponašalo s 'pozitivnim' rezultatom - skoraj dvakrat več, kot so izračunali, bi bilo statistično možno.

Študije na živalih niso le premajhne - polne so tudi pristranskosti

'Pristranskost objave' je velik problem v svetu raziskav: vse študije, ki se izvajajo, se dejansko ne objavijo v revijah, tiste, ki pa imajo ponavadi pozitivne in dramatične zaključke, puščajo napačen vtis o raziskovalni bazi.

Ocene kažejo, da ugotovitve polovice vseh kliničnih preskušanj, ki se izvajajo pri ljudeh, niso nikoli objavljene. Izkazalo se je, da problem v temeljnih raziskavah ni veliko boljši.

V analiza sistematičnih pregledov študij možganske kapi na živalih , je ekipa CAMARADES ocenila, da 20 odstotkov študij na živalih ni objavljenih, kar vodi v precenjevanje učinkov zdravljenja. In problem verjetno ne presega zgolj raziskav možganske kapi. 'Verjetno je, da ima pristranskost objav pomemben vpliv na druge modele živalskih bolezni in širše v znanosti o življenju,' so zapisali raziskovalci.

Torej ne samo, da raziskovalci ne uspejo objaviti vsega svojega dela o kliničnih preskušanjih na ljudeh, ampak je tudi evidenca objav predčloveških ugotovitev videti podobno pomanjkljiva.

Skupina CAMARADES je tudi ugotovila, da raziskovalci, ki izvajajo študije na živalih, pogosto ne sprejmejo preprostih korakov, da bi zmanjšali pristranskost: naključno določijo, katere živali dobijo placebo in katere kontrolo, ter so pregledni glede morebitnih navzkrižja interesov.

Če pogledamo vzorec 2600 študij zdravil na živalih, je Ekipa CAMARADES ugotovili, da jih je le 622 (ali 23 odstotkov) uporabilo randomizacijo. Medtem jih je 308 (ali 11,5 odstotka) vključilo izjavo o morebitnem nasprotju interesov.

ki je prišel do skupne matematike

Za visokokakovostne študije je Sena dejal: 'Želite, da so živali naključno razvrščene, in želite, da se razglasi navzkrižje interesov - vse to [mora biti] vnaprej, da si lahko to razlagate.' Toda spet je to bolj izjema kot pravilo v svetu raziskav na živalih.

Do 36 odstotkov celičnih linij je napačno identificiranih ali kontaminiranih

Celična linija HeLa - najpogosteje uporabljena v raziskavah celic - je bila tudi predmet kontaminacije .

Paves ime /Shutterstock

Poleg raziskav na živalih je zgodnje testiranje v celicah še en pogost predklinični korak v razvoju zdravil. Raziskovalci uporabljajo celične linije, ki so bile vzgojene v nadzorovanih pogojih, da bi bolje razumeli, kako bolezni delujejo. Z njimi lahko vidijo, kako se lahko na primer maligna ali zdrava tkiva odzovejo na morebitna zdravila ali cepiva proti raku.

Na prvi pogled se lahko zdi, da je to čistejše prizadevanje v primerjavi z neurejenim človeškim eksperimentiranjem. Toda metaraziskovalci, ki preučujejo raziskave celic, pravijo, da to ne more biti dlje od resnice. Skozi leta, so našli da veliko osnovnih raziskav o celicah ni ponovljivih, ker jih pestijo tudi pomanjkljivosti in pristranskosti.

V novi študiji, objavljeni v torek v reviji Znanstvena poročila , raziskovalci so ugotovili, da so se tumorske celice raka dojke iz iste celične banke različno odzvale na iste kemične obdelave. Celice naj bi bile klone - pred poskusom so bile preverjene glede kakovosti in prihajale so iz ene najboljših celičnih bank na svetu. Morali bi imeti popolnoma enak odziv na kemikalije.

Kljub temu so bile »od ene viale teh celic do druge dramatične [genetske] razlike,« je povedal vodja študije Thomas Hartung, profesor znanosti o zdravju okolja ter molekularne mikrobiologije in imunologije pri Johns Hopkinsu. On in njegovi soavtorji so se odločili raziskati, zakaj, in odkrili, da so celice doživele genetski premik.

'Lahko delajo res dobro znanost, vendar s temeljno napačnim sistemom, kar pomeni, da je vse, kar najdejo, narobe'

Ker je zadevna celična linija zelo pogosta - o celicah MCF-7 je bilo napisanih približno 23.000 člankov - je Hartung dejal, da ga skrbi, kaj njegove ugotovitve pomenijo za druge raziskave, ki jih vključujejo.

Težave s kakovostjo celic niso izključno genetske variacije, pravijo Andy Bradford , raziskovalec Univerze v Koloradu. Raziskovalci naj bi pred začetkom študije potrdili, da delajo na pravilnem celičnem modelu in ali so bile njihove celice kontaminirane. Z drugimi besedami, zagotoviti bi morali, da so celice raka dojke, za katere mislijo, da delajo, res celice raka dojke in da te celice raka dojke niso bile pomešane s celicami limfoma, na primer. Toda prepogosto, je dejal Bradford, se to ne zgodi.

In to je velik problem, ker so raziskovalci to ugotovili do 36 odstotkov celičnih linij so napačno identificirani ali kontaminirani. V enem primeru, je pojasnil Bradford, je raziskovalec mislil, da dela na celični liniji ščitnice in testira potencialno terapevtsko zdravilo, v resnici pa je delala na celicah melanoma.

'Ta napačno identificirana celična linija je preiskovalce pripeljala do napačne usmeritve,' je dejal Bradford. 'Lahko delajo res dobro znanost, vendar s temeljno napačnim sistemom, kar pomeni, da je vse, kar najdejo, narobe.'

Za zaščito pred težavo so nekateri časopisi (vključno z Narava ) in financerji (kot je Nacionalni inštitut za zdravje) od raziskovalcev zahtevajo, da potrdijo, da so svoje celice potrdili, da se prepričajo, da so pravilnega tipa, preden začnejo s poskusom. Toda kot sta poudarila Ivan Oransky in Adam Marcus na Statistične novice , napredek je bil počasen. Raziskovalci so vedeli za problem za več kot 50 let , kljub temu pa velika večina revij še vedno ne zahteva takšnega koraka potrjevanja.

Težave, ki pestijo raziskave živali in celic, vplivajo na preostalo znanost

Vemo, da za številnimi slabimi raziskavami stojijo sprevržene spodbude. To smo ugotovili, ko smo 270 znanstvenikov povprašali o vsem kako lahko raziskave gredo narobe . Da bi obdržali službo in se še naprej ukvarjali z znanostjo, so nam raziskovalci povedali, da so pod pritiskom, da objavijo in pritegnejo veliko sredstev, in ta pritisk prepogosto vodi do pretiranih ugotovitev in površnih študij.

Macleod je dejal, da je to enako res v svetu raziskav na živalih. 'Akademske institucije so postale tovarne,' je dejal. 'Zdaj imajo poslovni model, ki od ljudi zahteva, da dobijo nepovratna sredstva.'

Ta pritisk lahko pripelje do sekanja vogalov v temeljnih raziskavah - kar raziskovalce postavlja na napačne in zavajajoče poti veliko pred neurejeno in drago znanostjo testiranja pri ljudeh.

Kljub temu slaba znanost zagotovo ni edini razlog, zakaj toliko preskušanj zdravil pri ljudeh ne uspe. Sena, Macleod in drugi raziskovalci so izdelali dober dokaz da živali preprosto niso odličen vzor za nekatere človeške bolezni.

kdaj potrebujemo pravi ID za letenje

Toda zmanjšanje količine slabe znanosti o živalih bo pomagalo situaciji. Pri postavitvi je pomagala ekipa CAMARADES Večdelni , projekt evropskega financiranja, ki omogoča več institucijam sodelovanje pri bolj kakovostnih študijah na živalih. Nekateri od njihovih ciljev vključujejo povečanje randomizacije in zaslepitev v temeljnih raziskavah.

Macleod se tudi zavzema za to, da financerji zadržijo del sredstev za raziskave, dokler raziskovalci ne objavijo svojega dela. Z bolj formalnim priznanjem teh težav bomo morda začeli opažati nekaj sprememb.